必威betway西汉姆占翔课题组与合作者以“Integrating axis quantitative trait loci looks beyond cell types and offers insights into brain-related traits”为题在国际权威期刊Nature Communications（《自然·通讯》）发表论文，引入了“轴-QTL"（axis-QTL）的概念并提出了一种名为BASIC的新方法，通过整合批量（bulk）和单细胞（single-cell）表达数量性状位点（eQTL）数据，解决了现有单细胞eQTL研究统计效力不足且难以区分共享与细胞类型特异性调控效应的问题，显著提升了脑相关性状的共定位分析能力。
全基因组关联研究已鉴定出许多与脑部疾病相关的位点，但大多数非编码变异未能与大规模组织表达数量性状位点（bulk eQTL）共定位。单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）研究虽能捕捉细胞类型特异性的调控机制，但往往样本量偏小而导致统计效力不足。我们开发了“跨细胞状态的大规模与单细胞表达数量性状位点整合方法”（BASIC），该方法通过“轴-数量性状位点”（axis-QTL）将大规模组织与单细胞eQTL相结合，沿细胞类型表达的正交轴分解大规模组织效应。BASIC能更有效地区分共享效应与细胞类型特异性效应，并显著提升统计效力。
图1:BASIC方法工作流程图
作为一项概念性创新，BASIC超越了传统的细胞类型分类视角，致力于识别与基因表达变异主要主轴相关的“轴-数量性状位点”（axis-QTLs），这些主轴是跨细胞类型基因表达的线性组合。BASIC方法通过整合来自脑组织的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTLs）与大规模组织表达数量性状位点（bk-eQTLs）数据集，显著提升了检测eQTLs的统计效力。利用BASIC方法，结合MetaBrain项目的皮层大规模数据对单细胞eQTL进行分析，我们额外鉴定出5644个具有数量性状位点的基因（增幅达74.5%），相当于样本量提升了76.8%。将轴-数量性状位点与12种脑部相关性状进行整合分析后，其共定位效果较单细胞研究提高了53.5%，较大规模组织研究提高了111%，并揭示了如阿尔茨海默病的风险基因DEDD以及包括卡麦角林（cabergoline）在内的潜在药物候选。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-65643-w
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